重视肠黏膜免疫在肠易激综合征发病机制中的作用

国际消化痫杂志　２０１１年８月　第３１卷　第４期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ａｕｇｕｓｔ　２５，２０１１．Ｖｏ１．　！　．！　・　１８９　・　・述评・　重视肠黏膜免疫在肠易激综合征发病机制中的作用　刘　菲　作者简介：　同济大学附属东方医院消化科主任，博士、教授、主任医师。　硕士生导师。中华医学会上海分会消化系病专科委员会委员、胃肠动力学组　副组长，上海市消化内科临床质量控制中心专家委员会委员、上海市政府采　购评审专家、上海市医学会医疗鉴定专家、浦东新区消化学组组长。《中华消　化杂志》通讯编委和《国际消化病学杂志》编委，以肝痛、胃肠功能性疾病为研　究方向。先后承担卫生部内科消化重点实验室、上海市自然科学基金、上海　市卫生局和浦东新区科委等多项课题。获上海市科技成果一项。作为主要　研究者获２００７年上海市医学科技三等奖一项。在国内外杂志发表研究论文　４０余篇，主编专著《胃肠肝胆疾病与营养》和《消化系统疾病与营养导论》，参　编多部专著。　肠易激综合征（ＩＢＳ）是临床上最为常见的肠道　（ＮＫ细胞）以及肥大细胞等　］。近年来感染后ＩＢＳ　功能性疾病之一，是指一组包括腹痛、腹胀及排便　（ＰＩ—ＩＢＳ）这一概念的流行说明国内外学者对炎症在　习惯改变、粪便性状异常为临床表现的症候群。既　ＩＢＳ发病中作用的认可。与炎症性肠病（ＩＢＤ）肠道　然定义为一种功能性疾病，首先应该排除形态学、　黏膜明显炎症改变相比，ＩＢＳ患者肠黏膜炎症一般　生物化学代谢等方面的异常。关于ＩＢＳ诊断标准如　较轻微，且非特异性，这种低度炎症也给临床医师　Ｍａｎｎｉｎｇ标准、罗马标准Ｉ～Ⅲ的不断演变也以排　带来很大的困惑：ＩＢＳ是一种与炎症相关的疾病吗？　除器质性疾病为前提。尽管如此，近年来对ＩＢＳ的　它是所有ＩＢＳ共有的特征还是仅限于某一亚型？抗　研究早已超越了动力理论的范畴，更加关注与免　生素的治疗是否是一种选择呢？　疫、炎症、遗传相关的分子生物学机制。目前研究　争议还来源于ＩＢＳ与ＩＢＤ的关系。一方面，反　普遍认为，功能的异常必然有其物质的基础，只是　复发作的腹部不适、排便习惯和粪便性状的改变是　尚未发现其关键组织细胞或分子的改变。　二者共有的临床特征；另一方面，轻型和缓解期溃　胃肠动力障碍及内脏高敏感性是ＩＢＳ症状发生　疡性结肠炎中有近半数的患者表现为ＩＢＳ样症状。　的主要病理生理学机制，但越来越多的研究发现，　已有研究显示，ＩＢＳ和ＩＢＤ可能具有相同的病理生　ＩＢＳ复杂的症状群并不能完全用动力障碍及感觉异　理学基础，包括黏膜上皮通透性增加、肠道菌群改　常解释。随着对感染、炎症等与ＩＢＳ关系研究的不　变、肠黏膜免疫激活和肠道动力改变等口］，有鉴于　断深入，黏膜免疫在ＩＢＳ发病中的作用得到越来越　此，Ｂｅｒｃｉｋ等　］提出ＩＢＳ可能是轻微的ＩＢＤ。　多的重视。　肠黏膜低度炎症如何对运动一感觉功能造成影　１　肠黏膜低度炎症挑战ＩＢＳ的传统观念　响？Ｂａｒｂａｒａ等ｌ５　发现ＩＢＳ患者结肠黏膜内Ｔ淋巴　作为肠道功能性疾病的代表，ＩＢＳ不应该有炎　细胞数量增多的同时，也发现这些免疫细胞与肠神　症基础，但早在５０年前，Ｓｐｉｌｌｅｒ等【　在经外科手术　经系统的轴突纤维在解剖学上有着紧密连接。即　获取的ＩＢＳ患者结肠标本中检测到增多的肥大细　使是局限于黏膜层的低度炎症，也可能扰乱胃肠运　胞。其后进一步的研究在ＩＢＳ患者的回肠末端、结　动，并激活内脏感觉系统。动物实验已证实＿６ｊ，幼年　肠、直肠等部位均发现炎性细胞增多的依据，包括　大鼠结肠内机械及化学等炎性刺激可在大鼠成年　多种内分泌细胞和免疫细胞，如肠嗜铬细胞、上皮　后引起肠道敏感性增高，而这种高敏感性可长期存　内淋巴细胞（ＩＥＬ）、ＣＤ３活性细胞、自然杀伤细胞　在，推测可能与炎症引起神经重塑有关。近年来，　对ＩＢＳ炎性介质的研究已比较深入，其中５一羟色胺　作者单位：２００１２０　同济大学附属东方医院消化内科　（５一ＨＴ）是胃肠道关键的神经介质之一，影响胃肠道　・　１９０・　国际消化病杂志２０１１年８月　第３１卷第４期Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ａｕｇｕｓｔ　２５，２０１】，Ｖｏ１．３１，Ｎｏ．４　的运动、感觉及分泌功能，而５－ＨＴ转运体的重吸收　功能对５一ＨＴ发挥生理作用有重要影响ｌ７］。目前可　用于治疗ＩＢＳ的５－ＨＴ受体相关药物已在临床广泛　应用，并还在不断开发相关新药。　为什么炎症在某些ＩＢＳ患者感染因素去除后仍　持续存在？除了与个体的焦虑、抑郁等精神特质有关　外，遗传易感性可能是关键。遗传易感性可影响急性　肠道感染后肠黏膜中促炎因子（如ＩＬ－１、ＴＮＦ－　）和抗　炎因子（如ＩＬ－１０、转化生长因子Ｊ３）的平衡，从而促　进低度炎症的发生。研究发现，与急性感染性胃肠　炎后未发生ＩＢＳ的患者相比，ＰＩ—ＩＢＳ患者直肠黏膜　中ＩＬ一１　Ｊ３　ｍＲＮＡ表达显著升高，且在感染被清除２　个月后仍高表达，易出现ＰＩ—ＩＢＳ　］。Ｇｏｎｓａｌｋｏｒａｌｅ　等ｌｑ　研究发现，ＩＢＳ患者ＩＬ一１Ｏ基因频率较对照组　显著降低，提示ＩＬ一１０产生减少的个体更容易发生　ＩＢＳ。因此，基因型可决定黏膜的炎性反应，在ＩＢＳ　的发病中起重要作用。　２　免疫功能的改变是ＩＢＳ重要的病理生理机制　消化道黏膜构成庞大的免疫系统，ＩＢＳ与免疫　功能改变之间的关系早已引起人们重视。研究发　现ＩＢＳ患者既有体液免疫异常，也存在细胞免疫的　异常。体液免疫异常主要表现为各型ＩＢＳ患者ＩｇＡ　水平的升高，可能是ＩＢＳ患者受到抗原刺激后产生　的相应抗体反应；同时存在调节ＩｇＡ合成和降解机　制异常。　。］。细胞免疫异常则表现为ＩＢＳ患者外周　血Ｔ细胞亚群中的ＣＤ４　细胞减少，ＣＤ８　细胞增　多，ＣＤ４　／ＣＤ８　比值下降，尤其是腹泻型和交替　型，而便秘型比值升高　。这表明在同样的病因刺　激下，因个体差异，可因完全不同的免疫反应而导　致不同的临床表现。　在ＩＢＳ免疫调控的研究中发现，肥大细胞与肠道　无髓神经细胞、内分泌细胞（如肠嗜铬细胞）毗邻或　密切接触，形成突触、“膜膜接触”、“板层样结构”等，　其释放的多种介质，如组胺、５一羟色胺、蛋白酶、神经　肽以及一些细胞因子等，可作为神经和免疫系统信息　交流的双向携带者，参与免疫调节［１　。因此，肥大细　胞是一种具有免疫活性、又能分泌多种介质的重要免　疫细胞。肥大细胞在ＩＢＳ的发病中可能承担着一种　连接免疫机制和神经机制的中间环节的作用。　ＩＢＳ患者存在免疫异常，可能由于肠道感染、肠　道菌群失调、食物过敏等因素的反复刺激，肠道免　疫效应细胞被反复激活，肠黏膜屏障功能受损，同　时神经内分泌系统的紊乱加重脑一肠轴对胃肠功能　调节失衡，从而影响神经免疫通路ｌ１　。ＩＢＳ与免疫　之间存在一定的相关性，但研究尚在初始阶段，关　于免疫如何影响ＩＢＳ发病以及哪些原因引起ＩＢＳ免　疫及炎症改变，至今尚不清楚。针对肠道菌群失　调，尤其是ＰＩ—ＩＢＳ，应用适当的微生态制剂，尽早恢　复肠道的微生态平衡，可能是使免疫调节正常化的　一种方法。　３　ＩＢＳ患者黏膜通透性异常的相关研究　目前越来越多的研究证实肠道黏膜屏障功能　障碍是ＩＢＳ重要的病理生理变化，肠道黏膜固有层　炎性细胞增多及肠道低度炎症的存在可能与肠道　黏膜屏障改变密切相关。正常情况下，完整的肠黏　膜屏障能阻止细菌及毒素进人人体脏器和体循环。　肠道上皮防御机制可分为上皮前、上皮和上皮后三　部分。上皮前机制包括黏液屏障和生物屏障。上　皮屏障由肠上皮细胞及其细胞间的紧密连接组成，　以细胞间的紧密连接最为重要，是由多种蛋白及分　子组成、具有多种功能的复合体。这些蛋白主要包　括闭锁蛋白（ｏｃｃｌｕｄｉｎ）、Ｃｌａｕｄｉｎ和连接相关分子　（ＪＡＭ）等跨膜蛋白和闭锁小带（ＺＯ）蛋白及丝状肌　动蛋白等３０多种胞内蛋白。细胞问的紧密连接封　闭了相邻肠上皮细胞问的空隙，阻止肠腔内细菌、　抗原等物质进入肠黏膜固有层，维护肠黏膜屏障功　能的稳定，避免了黏膜异常免疫反应的发生。而上　皮后机制主要指肠道黏膜固有层，其内有丰富的Ｔ、　Ｂ淋巴细胞　。　最近的研究发现腹泻型ＩＢＳ患者存在着肠道黏　膜通透性改变。应用乳果糖／甘露醇的检测方法发　现，腹泻型ＩＢＳ患者肠黏膜通透性较正常人增加。　。　Ｄｕｎｌｏｐ等　。　运用　Ｃｒ－ＥＤＴＡ方法发现ＰＩ－ＩＢＳ患者　小肠黏膜通透性较便秘型ＩＢＳ及对照组明显增加。　Ｓｐｉｌｌｅｒ等ｌ＿１　研究发现，在ＰＦＩＢＳ和腹泻型的非感染　后ＩＢＳ患者中均可看到明确的肠黏膜通透性增加，提　示除炎症机制外还有其他机制导致肠道黏膜通透性　增加。动物实验中还发现，束缚应激可以引起肠道黏　膜上皮功能障碍，引起肠腔内抗原或细菌产物进入肠　壁，激发或调节炎症及免疫反应＿１　。　目前对ＩＢＳ患者肠通透性增高的原因尚不完全　清楚。已有大量的体内和体外研究证实免疫系统　活化具有破坏肠上皮细胞间机械屏障及紧密连接　结构的作用。炎症状态可以破坏肠上皮细胞的机　械屏障功能，增加肠道通透性，因此推测腹泻型ＩＢＳ　患者的肠道通透性增高可能与肠道低度炎症有　关＿１　。国内龚均等　。　利用硝酸镧示踪电镜细胞化　学技术观察ＩＢＳ患者回肠末端及升结肠黏膜紧密连　接形态的变化，结果发现所有便秘型ＩＢＳ回肠末端　黏膜及升结肠黏膜与正常对照组一样紧密连接结　构正常，而１０例腹泻型ＩＢＳ中７例回肠末端黏膜及　８例升结肠黏膜可见到部分细胞间紧密连接间隙增　国际消化病杂志２０１１年８月　第３１卷第４期Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ａｕｇｕｓｔ　２５，２０１１，Ｖｏ１．３１，Ｎｏ．４　・　１９１　・　宽，示踪剂有不同程度的外渗现象，提示ＩＢＳ患者的　排便性状改变可能与紧密连接的结构和功能改变　有关，紧密连接的开放性增强可能是导致腹泻性　ＩＢＳ腹泻的原因之一。　肠黏膜通透性增高与临床症状密切相关。肠　道黏膜通透性的增加使得黏膜下组织更容易暴露　于病原体和毒素，进一步激活局部免疫、炎性反应，　释放各种刺激因子，直接激活肠道的感受器，导致　胃肠运动、感觉及分泌异常，出现ＩＢＳ症状［２　。有　研究发现，腹泻型ＩＢＳ患者肠黏膜通透性的增加与　功能性肠病严重程度指数（ＦＢＤＳＩ）评分、内脏高敏　感性及热伤害性疼痛刺激相关　。动物实验发现，　肠腔可溶物质（丝氨酸蛋白酶）通过激活ＰＡＲ一２可　引起大鼠肠黏膜细胞旁通透性增加，同时可诱发大　鼠内脏痛＿２　。ＩＢＳ患者活检黏膜细胞培养的上清　液对Ｃａｃｏ　２细胞通透性的影响程度与患者的腹痛　症状相关　。因此，ＩＢＳ患者肠道黏膜通透性的增　高可能会导致更严重的临床症状，包括躯体和内脏　的感觉过敏。　４离子通道与ＩＢＳ　离子通道是细胞膜上一类具有高度选择性的亲　水性孔道，允许适当大小和电荷的离子以被动转运的　方式通过。离子通道不仅直接参与兴奋性的发生，并　可影响和控制递质释放、腺体分泌、肌肉运动等。离　子通道根据离子选择性可以分为钙通道、钾通道、钠　通道等。当通道受到神经递质、激素、药物等因素影　响时，处于关闭、开放或失活状态，从而产生不同的生　物学效应ｌ２　。Ｃａ２　通道与平滑肌的收缩和舒张密不　可分，早已得到证实，而钙通道阻滞剂已被用于ＩＢＳ　患者腹痛的治疗。在钠通道与ＩＢＳ发病机制的一项　研究中ｌ２引，通过新生大鼠直肠内气囊扩张制成了慢　性内脏高敏感的动物模型，在这一致敏过程中，电压　依赖性钠通道表型发生变化，特别是神经节细胞　Ｎａｖ１．８　ｍＲＮＡ的表达增加，而构象没有改变，这种　改变导致神经元兴奋性增高，因此认为电压门控钠　离子通道可能参与了模型大鼠内脏高敏感性的发　生和发展。此外，瞬时感受器电位离子通道家族　（ＴＲＰ）成员ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ４等表达相对增多，也　可能与ＩＢＳ结肠高敏感性的发生有关［２　。　水通道蛋白（ＡＱＰ）是近年来发现的一种新型　的特异性跨膜蛋白，主要介导自由水的跨生物膜转　运，能增加水的通透性，参与水的分泌和吸收，对保　持细胞内外环境的稳态平衡起重要作用，也参与机　体一些重要的生理功能［２　。最近研究发现　２　，水　通道蛋白尤其是水通道蛋白一８（ＡＱＰＳ）在肠道的表　达与ＩＢＳ的便秘和腹泻症状有关。腹泻型ＩＢＳ患者　升结肠和降结肠的ＡＱＰ８　ｍＲＮＡ表达显著低于正　常对照组，提示结肠吸收功能发生障碍，水吸收量　减少，导致粪便稀薄形成腹泻，据此认为，腹泻型　ＩＢＳ的发生可能与ＡＱＰ８的表达减少有一定相关　性。深入探讨ＩＢＳ患者结肠ＡＱＰ８的变化可为其　临床治疗提供新的手段。　综上所述，当前对ＩＢＳ发病机制的理解已远远　超出了运动和感觉的范畴。部分ＩＢＳ患者，尤其是　ＰＩ—ＩＢＳ患者中肠黏膜存在的低度炎症引发了人们　对免疫与ＩＢＳ相互关系的关注。而肠黏膜固有层炎　性细胞增多可能与肠道黏膜屏障改变密切相关。　这一切都是黏膜免疫激活的结果。细胞膜上的离　子通道与ＩＢＳ患者内脏高敏感性有关，水通道则与　ＩＢＳ腹泻症状的发生有关。１ＢＳ的症状具有易反　复、迁延性的特点，临床治疗比较困难，因此，选择　具有减轻炎症及恢复肠黏膜屏障功能作用的制剂　来治疗腹泻型ＩＢＳ可能会有比较理想的临床疗效。　我们期待更深入研究黏膜免疫在ＩＢＳ发生发展中的　作用，为ＩＢＳ的治疗提供更多的选择方向。　参考　文　献　１　Ｓｐｉｌｌｅｒ　Ｒ，Ｇａｒｓｅｄ　Ｋ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｄｉｇ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓ，２００９，４１：８４４—８４９．　２　Ｉ　ｉｅｂｒｅｇｔｓ　Ｔ，Ａｄａｍ　Ｂ，Ｂｒｅｄａｃｋ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｍｕｎｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ．　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，　２００７，１３２：９１３—９２０．　３　Ｋｒａｎｅｖｅｌｄ　ＡＤ，Ｒｉｊｎｉｅｒｓｅ　Ａ，Ｎｉｊｋａｍｐ　ＦＰ，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｕｒｏ—ｉｍｍｕｎｅ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｂｏｗｅ１　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｆｕｔｕｒｅ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｔａｒｇｅｔｓ．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，　５８５：３６１—３７４．　４　Ｂｅｒｃｉｋ　Ｐ，Ｖｅｒｄｕ　ＥＦ，Ｃｏｌｌｉｎｓ　ＳＭ．Ｉｓ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ａ　１ｏｗ—ｇｒａｄｅ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｂｏｗｅｌ　ｄｉｓｅａｓｅ？Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　Ｃｌｉｎ　Ｎｏｒｔｈ　Ａｍ，２００５，３４：２３５—２４５．　５　Ｂａｒｂａｒａ　Ｇ，Ｓｔａｎｇｈｅｌｌｉｎｉ　Ｖ，Ｄｅ　Ｇｉｏｒｇｉｏ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｍａｓｔ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ　ｔｏ　ｃｏｌｏｎｉｃ　ｎｅｒｖｅｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅ　ｗｉｔｈ　ａｂｄｏｍｉｎａｌ　ｐａｉｎ　ｉｎ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ．　Ｎｅｕｒ０ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　ＭｏｔｉＩ，　２００４，１２：２７２—２８２．　６　Ａ１一Ｃｈａｅｒ　ＥＤ，Ｋａｗａｓａｋｉ　Ｍ，Ｐａｓｒｉｃｈａ　ＰＪ．Ａ　ｎｅｗ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｖｉｓｃｅｒａｌ　ｈｙｐｅｒｓｅｎｓ“ｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ａｄｕｌｔ　ｒａｔｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｃｏｌｏｎ　ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ　ｄｕｒｉｎｇ　ｐｏｓｔｎａｔａｌ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１ｏｇｙ，　２０００，　１　１　９：　１２７６　１２８５．　７　Ｓｉｋａｎｄｅｒ　Ａ，Ｒａｎａ　ＳＶ，Ｐｒａｓａｄ　ＫＫ．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｏｔｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ．　Ｃｌｉｎ　Ｃｈｉｍ　Ａｃｔａ，２００９，４０３：４７—５５．　８　Ｇｗｅｅ　ＫＡ，Ｃｏｌｌｉｎｓ　ＳＭ，Ｒｅａｄ　ＮＷ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｒｅｃｔａｌ　ｍｕｅｏｓｇｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　１　ｂｅｔａ　ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔｌｙ　ａｃｑｕｉｒｅｄ　ｐｏｓｔ—　ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｇｕｔ，２００３，５２：５２３—５２６．　（下转第２１２页）　・２１２・　国际消化病杂志２０１１年８月　第３１卷第４期Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ａｕｇｕｓｔ　２５，２０１１，Ｖｏ１．３１，Ｎｏ．４　Ｃｌｉｎ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００９，４３：３１８－３２２．　１１　Ｋｉｙｏｔｏｋｉ　Ｓ，Ｎｉｓｈｉｋａｗａ　Ｊ，Ｓａｔａｋｅ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ　ｏｆ　ｍａｇｎｉｆｙｉｎｇ　ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ　ｗｉｔｈ　ｎａｒｒｏｗ—ｂａｎｄ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｆｏｒ　Ｋｏｂａｙａｓｈｉ　Ｍ，Ｔａｊｉｒｉ　Ｈ，Ｓｅｉｋｅ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅａｒｌｙ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｂｙ　ａ　ｒｅａｌ—ｔｉｍｅ　ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ，２００１，１６５：１５５　１５９．　Ｋａｔｏ　Ｍ，Ｕｅｄｏ　Ｎ，Ｉｓｈｉｈａｒａ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｏｌｏｒ　ｐａｔｔｅｒｎｓ　ｏｆ　ｅａｒｌｙ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｕｓｉｎｇ　ａｎ　ａｕｔ０ｎｕ０ｒｅｓｃｅｎｃｅ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｖｉｄｅｏ　ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ　ｓｙｓｔｅｍ．Ｇａｓｔｒｉｃ　Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１２：２１９—２２４．　ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｔｕｍｏｒ　ｍａｒｇｉｎ．Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　Ｈｅｐａｔｏｌ，　２０１０，２５：１６３６　１６４１．　Ｍｏｕｒｉ　Ｒ，Ｙｏｓｈｉｄａ　Ｓ，Ｔａｎａｋａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｍｐｕｔｅｄ　ｖｉｒｔｕａｌ　ｃｈｒｏｍｏｅｎｄｏｓｃｏｐｙ　ｉｎ　ｅａｒｌｙ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．　Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ　Ｅｎｄｏｓｃ，２００９，６９：１０５２—１０５８．　Ｏｔａｎｉ　Ａ，Ａｍａｎｏ　Ｙ，Ｋｏｓｈｉｎｏ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．　Ｉｓ　ａｕｔ０ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ　ｕｓｅｆｕｌ　ｆｏｒ　ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ　ｔｈｅ　ｄｅｐｔｈ　ｏｆ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ？Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，２０１０；８１，９６　１Ｏ３．　Ｋｉｔａｂａｔａｋｅ　Ｓ，Ｎｉｗａ　Ｙ，Ｍｉｙａｈａｒａ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｎｆｏｃａｌ　ｅｎｄｏｍｉｅｒｏｓｃｏｐｙ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ｖｉｖｏ．Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ，２００６．　３８：１１１０—１１１４．　Ｎａｋａｙｏｓｈｉ　Ｔ，Ｔａｊｉｒｉ　Ｈ，Ｍａｔｓｕｄａ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｍａｇｎｉｆｙｉｎｇ　ｅｎｄｏｓｏｐｙ　ｃｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　ｎａｒｒｏｗ　ｂａｎｄ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ　ｆｏｒ　ｅａｒｌｙ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ：　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｐａｔｔｅｒｎ　ｗｉｔｈ　ｈｉｓｔｏｐａｔｈ。１ｏｇｙ　（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｖｉｄｅｏ）．Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ，２００４，３６：１　０８０　１　０８４．　Ｎａｋａｏ　Ｍ，Ｙｏｓｈｉｄａ　Ｓ，Ｔａｎａｋａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｏｐｔｉｃａｌ　ｂｉｏｐｓｙ　ｏｆ　ｅａｒｌｙ　ｇａｓｔｒ。ｅｓｏｐｈａｇｅａ１　ｃａｎｃｅｒ　ｂｙ　ｃａｔｈｅｔｅｒ—ｂａｓｅｄ　ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ　ｔｙｐｅ　ｌａｓｅｒ—ｓｃａｎｎｉｎｇ　ｃｏｎｆｏｃａｌ　ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ．Ｊ　Ｂｉｏｍｅｄ　Ｏｐｔ，２００８，　１３：０５４０４３．　Ｙｏｋｏｙａｍａ　Ａ，Ｉｎｏｕｅ　Ｈ，Ｍｉｎａｍｉ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｎｏｖｅｌ　ｎａｒｒｏｗ—ｂａｎｄ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｍａｇｎｉｆｙｉｎｇ　ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ　ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｅａｒｌｙ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．Ｄｉｇ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓ，２０１０，４２：７０４—７０８．　（收稿日期：２（）１１一（）５（）３）　（本文编辑：周骏）　（上接第１　９１页）　９　Ｇｏｎｓａｌｋｏｒａｌｅ　ＷＭ，Ｐｅｒｒｅｙ　Ｃ．Ｐｒａｖｉｃａ　Ｖ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　１　０　６　７　８　９　Ａｅｒｓｓｅｎｓ　Ｊ，Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ　Ｍ，Ｔａｌｌｏｅｎ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．Ａｈｅｒａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｍｕｃｏ￣ｌ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｌｏｎ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅｂ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｃｌｉｎ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２００８，６：１　９４—２０５．　２（）　ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ　ｉｎ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ：　ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ａｎ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ？Ｇｕｔ，２００３，５２：９１＿９３．　龚均．肠易激综合征患者肠道屏障紧密连接改变的示踪电镜观　察．南方医科大学学报，２００７，２７：１１６７—１１６９．　Ｑｉｏｉ　Ｚ，Ｂｕｙｉ　Ｚ，Ｎｉｃｈｏｌａｓ　Ｖ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｐａｉｎ，　２００９，１４６：４１　４６．　１０　Ｆｏｒｓｈａｍｍａｒ　Ｊ，ｌｓａｋｓｓｏｎ　Ｓ，Ｓｔｒｉｄ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｐｉｌｏｔ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｃｏｌｏｎｉｃ　Ｂ　ｃｅｌｌ　ｐａｔｔｅｒｎ　ｉｎ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｓｃａｎｄ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１，２００８，４３：１　４６ｌ一１　４６６．　１　１　Ｃｒｅｍｏｎ　Ｃ，Ｇａｒｇａｎｏ　Ｌ，Ｍｏｒｓｅｌｌｉ　Ｉ　ａｂａｔｅ　ＡＭ，ｅｔ　ａ１．Ｍｕｃｏｓａｌ　ｉｍｍｕｎｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ：　ｇｅｎｄｅｒ　２２　Ｇｅｅｓｅ　Ｋ，Ｒｏｋａ　Ｒ，Ｆｅｒｒｉｅｒ　Ｉ　，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｆａｅｃａｌ　ｓｅｒｉｎｅ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ　ａｎｄ　ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ　ｓｙｍｐｔｏｍｓ．Ａｍ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００９，１　０４：３９２　４００．　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｄｉａｒｒｈｏｅｉｃ　ＩＢＳ　ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ　ｃｏｌｏｎｉｃ　ｌｕｍｅｎａｌ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｍｐａｉｒｉｎｇ　ｃｏｌｏｎｉｃ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．Ｇｕｔ，　２００８，５７：５９１—５９９．　１２　Ｒａｍｓａｙ　ＤＢ，Ｓｔｅｐｈｅｎ　Ｓ，Ｂｏｒｕｍ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｍａｓｔ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｄｉｓｅａｓｅ．　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　Ｈｅｐａｔｏｌ，　２０１　０，　６：　７７２—７７７．　Ｐｉｃｈｅ　Ｔ，Ｂａｒｂａｒａ　Ｇ，Ａｕｂｅｒｔ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｐａｉｒｅｄ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｌｏｎ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ：　ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｓｏｌｕｂｌｅ　ｍｅｄｉａｔｏｒｓ．Ｇｕｔ，２００９，５８：１　９６　２（）１．　２４　１　３　Ｋｉｎｄｔ　Ｓ，Ｖａｎ　Ｏｕｄｅｎｈｏｖｅ　Ｌ，Ｂｒｏｅｋａｅｒｔ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｍｕｎｅ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１　Ｍｏｔｉｌ，２００９，２１：３８９　３９８．　１４　Ｋａｔｈｅｒｉｎｅ　Ｒ，Ｇｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｓｉｍｏｎ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａ１　ｂａｒｒｉｅｒ　Ｆｏｒｄ　ＡＣ，Ｔａｌｌｅｙ　ＮＪ．Ｍｕｃｏｓａｌ　ｉｎｆｌａｎｕｎａｔｉｏｎ　ａｓ　ａ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ　ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ　ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１　１，４６：４２１　４３１．　ｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｊ　Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｃｌｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９，１２４：３　２０．　２５　王亚雷，袁耀宗，徐天乐，等．电压门控钠离子通道在大鼠肠　易激综合征模型中的变化．诊断学理论与实践，２００５，４：　１４０—１４４．　１５　Ｚｈｏｕ　Ｑ，Ｚｈａｎｇ　Ｂ，Ｖｅｒｎｅ　ＧＮ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｐａｉｎ，　２００９，　１４６：４１—４６．　２６　Ａｋｂａｒ　Ａ，Ｙｉａｎｇｏｕ　Ｙ，Ｆａｃｅｒ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｃａｐｓａｉｃｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ＴＲＰＶ１　ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｓｅｎｓｏｒｙ　ｆｉｂｒｅｓ　ｉｎ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ａｂｄｏｍｉｎａｌ　ｐａｉｎ．Ｇｕｔ，　２００８，５７：９２３—９２９．　１６　Ｄｕｎｌｏｐ　ＳＰ，Ｈｅｂｄｅｎ　Ｊ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ａｂｎｏｒｍａｌ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ　ｏｆ　ｄｉａｒｒｈｅａ　ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ａｍ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００６，１　０　１：１　２８８　１　２９４．　１７　Ｓｐｉｌｌｅｒ　ＲＣ，Ｊｅｎｋｉｎｓ　Ｄ，Ｔｈｏｒｎｌｅｙ　ＪＰ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｒｅｃｔａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｅｎｔｅｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　ｃｅｌｌｓ，Ｔ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ａｎｄ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｇｕｔ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ａｃｕｔｅ　ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ　ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　ｉｎ　ｐｏｓｔ　２７　Ｌａｆｏｒｅｎｚａ　Ｕ，（；ｏｖａ　Ｅ，Ｇａｓｔａｌｄｉ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ａｑｕａｐｏｉｎ　８　ｉｓ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｗａｔｅｒ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　ｉｎ　ｉｓｏｌａｔｅｄ　ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ　ｃｏｌｏｎｏｃｙｔｅｓ　ｆｒｏｍ　ｒａｔ　ｐｒｏｘｉｍａｌ　ｃｏｌｏｎ．Ｊ　Ｎｕｔｒ，２００５，１　３５：２３２９—２３３６．　２８　王俊平，侯晓华，马瑞军，等．腹泻型肠易激综合征患者临床　特征与结肠黏膜水通道蛋白８的表达．中华内科杂志，２００６，　４５：１０００　１００３．　ｄｙｓｅｎｔｅｒｉｃ　ｉｒｒｉｔａｂｌｅ　ｂｏｗｅｌ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｇｕｔ，２０００，４７：８０４　８１１．　１　８　Ａｉｔ　Ｂｅｌｇｎａｏｕｉ　Ａ，Ｂｒａｄｅｓｉ　Ｓ，Ｆｉｏｒａｍｏｎｔｉ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｕｔｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｔｏ　ｃｏｌｏｎｉｃ　ｄｉｓｔｅｎｓｉｏｎ　ｄｅｐｅｎｄｓ　ｕｐｏｎ　（收稿日期：２０１１一（）５　２６）　（本文编辑：王立明）　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｉｎ　ｐａｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ：ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｍｙｏｓｉｎ　ｌｉｇｈｔ　ｃｈａｉｎ　ｋｉｎａｓｅ．Ｐａｉｎ，２００５，１　１３：１４１　１４７．