医药杂志２０１４年１月第２６卷第１期Ｍｅｄ＆Ｐｈａｒｍ Ｊ Ｃｈｉｎ ＰＬＡ，Ｖｏ１．２６，Ｎｏ．１，Ｊａｎ．２０１４ ・９５・ 乳腺癌分子靶向治疗研究进展 崔玉洁，张 凯，苏同义，朱铁年 ［关键词］乳腺肿瘤；分子靶向；治疗 ［中国图书资料分类号］ Ｒ７３７．９ ［文献标志码］ Ａ ［文章编号］ ２０９５—１４０Ｘ（２０１４）Ｏ１—００９５￣４ ［ＤＯＩ］ １０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５—１４０Ｘ．２０１４．０１＿０２９ 乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，因其发病率、病死 率较高，严重危害女性健康¨ 。近年来，从基因水 平对恶性肿瘤发病机制的研究不断深入，分子靶向 治疗逐渐广泛应用于临床。分子靶向治疗是以肿瘤 细胞内特异表达的某些标志性分子为靶点，有效干 预该分子参与的影响肿瘤发生、发展的细胞信号转 导通路，从而抑制肿瘤生长和转移的一种治疗方法。 因其特异性强，不良反应轻微，治疗效果显著，是目 前肿瘤治疗中最有前景的治疗方法。本文针对近年 来乳腺癌分子靶向治疗研究进展做一综述。 １ 针对表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）的靶向药物 ＥＧＦＲ属于具有受体功能的酪氨酸蛋白激酶 （ＲＰＴＫ）家族亚类，与乳腺癌关系最密切，包括ｅｒｂＢ一 １／ＨＥＲ一１／ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ－２／ＨＥＲ－２、ｅｒｂＢ－３和ｅｒｂＢ－４。 配体与其相应受体结合并发生酪氨酸磷酸化，从而 调节细胞增殖、分化、运动等，在正常乳腺的发育、成 熟、退化过程中发挥着重要作用。 １．１针对ＨＥＲ一２的靶向药物ＨＥＲ一２是原癌基因 ｃ ｅｒｂＢ一２的表达产物 ，其天然配体目前尚不知晓， 但其可与ＥＧＦＲ家族的其他成员形成异源二聚体， 进而活化ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ等信号转导通路调节细胞功 能，引起细胞增殖、黏附、运动、血管发生以及凋亡 等Ｅ ３］。２０％～２５％的乳腺癌患者存在ＨＥＲ－２过表 达，易对化疗和内分泌治疗产生耐药且预后较差，故 ＨＥＲ．２已成为治疗乳腺癌的一个重要靶点 。 １．１．１ 曲妥珠单抗：曲妥珠单抗是人源化重组抗 ＨＥＲ．２单克隆抗体，其可与ＨＥＲ．２胞外区（ＥＣＤＩＶ） ［基金项目］ 国家自然科学基金（８１０７１８４６）；河北省自然 科学基金（Ｈ２０１３５０５０５９）；河北省科技厅国 际合作项目 （１２３９６１０７Ｄ）；吴阶平基金（３２０．６７５０．１２６０４） ［作者单位］０５００８２石家庄，白求恩国际和平医院 肿瘤科（崔玉洁、张凯、苏同义、朱铁年）；０５００１７石家庄，河 北医科大学研究生学院（崔玉洁、张凯） ［通讯作者］ 朱铁年，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈｕｔｉｅｎｉａｎ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃａ 特异性结合，阻断配体与ＨＥＲ．２结合，从而影响其 介导的信号转导通路，诱导癌细胞凋亡 。目前， 曲妥珠单抗已被美国食品和药物管理局（ＦＤＡ）批 准用于ＨＥＲ．２阳性乳腺癌的晚期一线治疗。。 。有 研究报道，曲妥珠单抗联合紫杉醇应用于ＨＥＲ－２阳 性转移性乳腺癌，患者总生存期（ＯＳ）显著延长 。 另有研究报道，多西紫杉醇联合曲妥珠单抗作为一 线治疗药物，患者Ｏｓ明显延长 。这两项关键性 研究奠定了曲妥珠单抗联合紫杉类药物作为ＨＥＲ－２阳性晚期乳腺癌一线治疗药物的地位。有报道， 当使用曲妥珠单抗出现进展时，继续使用曲妥珠单 抗联合卡培他滨与单用卡培他滨相比，疾病无进展 时间（ＰＦＳ）延长了１２．６周 。提示曲妥珠单抗治 疗过程中肿瘤进展并不能确定对曲妥珠单抗耐药， 调整化疗药并继续应用曲妥珠单抗，患者仍可获益。 对于ＨＥＲ．２和激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，曲 妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂可作为一线治疗方 案。ＴＡＮＤＥＭ研究比较了曲妥珠单抗联合阿那曲唑 与单用阿那曲唑治疗雌激素受体和ＨＥＲ－２阳性转 移性乳腺癌，结果显示，联合组Ｏｓ显著延长¨ 。虽 然曲妥珠单抗的治疗效果显著，但长时间使用会产 生心脏毒性，所以使用曲妥珠单抗期间要定期对患 者心功能进行监测。 １．１．２帕妥珠单抗：帕妥珠单抗是第２个以ＨＥＲ・２ 为靶点的人源化单克隆抗体，可与ＨＥＲ一２胞外区 （ＥＣＤ １１）结合，抑制二聚体形成，阻断信号转导¨ 。 而曲妥珠单抗是与ＨＥＲ一２胞外Ⅳ区结合，不影响异 二聚体的形成，所以帕妥珠单抗不仅适用于ＨＥＲ一２ 过表达者，对ＨＥＲ一２低表达者也有效。从作用机制 看，在治疗乳腺癌方面两者应具有协同作用。Ｂａｓｅｌ—ｇａ等¨ 研究显示，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗与单 用曲妥珠单抗治疗ＨＥＲ一２阳性晚期乳腺癌具有明 显抑制肿瘤的作用，客观反应率（ＯＲＲ）为２４．２％， 临床获益率（ＣＢＲ）为５０％。Ｃｏｒｔｅｓ等¨ 研究显示， 两药联合应用较单独应用帕妥珠单抗ＣＢＲ显著提 ・９６・ 医药杂志２０１４年１月第２６卷第１期Ｍｅｄ＆Ｐｈａｒｍ Ｊ Ｃｈｉｎ ＰＬＡ，Ｖｏ１．２６，Ｎｏ．１，Ｊａｎ．２０１４ 高。ＣＬＥＯＰＡＴＲＡ试验将帕妥珠单抗、曲妥珠单抗 与多西他赛联合化疗应用于ＨＥＲ一２阳性的姑息性 乳腺癌中，ＰＦＳ较对照组延长了６．１个月 。２０１２ 年６月帕妥珠单抗被ＦＤＡ批准上市用于治疗ＨＥＲ一 ２阳性乳腺癌，多西他赛联合曲妥珠单抗以及帕妥 与乳腺癌预后不良的关系。特别是三阴乳腺癌 （ＴＮＢＣ）患者普遍伴有ＥＧＦＲ过表达，并认为ＥＧＦＲ 过表达是预后差的主要因素 。因此，在ＥＧＦＲ过 表达的ＴＮＢＣ中，ＥＧＦＲ可成为抗肿瘤治疗靶点。 １．２．１西妥昔单抗：西妥昔单抗是一种ＩｇＧ单克隆 抗体，它能与ＥＧＦＲ胞外区特异性结合，抑制受体的 二聚体化，从而阻断内源性配体介导的ＥＧＦＲ信号 传导通路，影响细胞增殖，抑制肿瘤生长 。虽然 西妥昔单抗在治疗结直肠癌及头颈部肿瘤上已经显 珠单抗方案成为治疗ＨＥＲ一２阳性转移性乳腺癌患 者新的标准方案。此外，帕妥珠单抗联合其他化疗 药物疗效的临床研究正在进行中。 １．１．３ 拉帕替尼：拉帕替尼是一种可逆的小分子 ＨＥＲ一１／ＨＥＲ一２双重抑制剂，能同时抑制受体自身磷 酸化，阻断下游信号通路，促进肿瘤细胞凋亡¨ 。 由于拉帕替尼分子量小，可以通过血脑屏障，因此其 联合化疗药物对于治疗乳腺癌脑转移有一定疗 效 。Ｇｅｙｅｒ等 研究发现，拉帕替尼联合卡培他 滨可使中位疾病进展时间（ＴＴＰ）和ＰＦＳ明显延长， 脑转移率明显降低。２００７年美国ＦＤＡ批准其上 市，主要用于联合卡培他滨治疗ＨＥＲ－２过表达，既 往接受过蒽环类、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗的 晚期或转移性乳腺癌患者。一项治疗绝经后转移性 雌激素受体和ＨＥＲ一２阳性乳腺癌的Ⅲ期临床试验 显示，来曲唑联合拉帕替尼的效果要优于单药来曲 唑，且ＰＦＳ明显延长，但中位生存情况未知 。这 项研究结果使ＦＤＡ批准来曲唑联合拉帕替尼治疗 雌激素受体和ＨＥＲ．２阳性的进展期乳腺癌。 １．１．４ Ｔ．ＤＭ１：Ｔ—ＤＭ１是一种抗体一药物耦联物， 是曲妥珠单抗与美坦辛通过结直肠突变蛋白 （ＭＣＣ）耦联在一起的新型靶向治疗药物 。其只 对ＨＥＲ一２高表达细胞起作用，且不依赖ＨＥＲ一２信 号通路，因此可以克服由于ＨＥＲ－２信号通路影响而 对曲妥珠单抗产生的抵抗 。Ｔ—ＤＭ１利用单抗的 特异性，将ＤＭ１定位于ＨＥＲ一２过表达的乳腺癌细 胞，蛋白质水解释放ＤＭ１，通过细胞毒作用抑制细 胞有丝，引起细胞凋亡 。ＥＭＩＬＩＡ研究将Ｔ— ＤＭ１单药用于曾接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗 的ＨＥＲ一２阳性转移性乳腺癌，结果显示，单药组 ＰＦＳ和Ｏｓ均明显延长 。２０１３年２月ＦＤＡ批准 Ｔ—ＤＭ１应用于ＨＥＲ．２阳性晚期转移性乳腺癌。 另外两项关于Ｔ—ＤＭ１应用于ＨＥＲ－２阳性转移 性乳腺癌的临床试验正在进行中，即ＭＡＲＩＡＮＮＥ试 验和ＴＨ３ＲＥＳＡ试验 ，其结果值得我们期待。 １．２针对ＨＥＲ．１的靶向药物 ＥＧＦＲ是原癌基因 ｃ．ｅｒｂＢ．１表达产物，即ＨＥＲ．１受体。ＥＧＦＲ与其相 应配体结合致酪氨酸磷酸化，通过信号转导参与调 节细胞增殖、分化及运动等 。１６％～４８％的乳腺 癌中ＥＧＦＲ过表达，且有研究报道了ＥＧＦＲ高表达 示出良好的效果，而对于乳腺癌的疗效结果不一致。 Ｃａｒｅｙ等 的Ⅱ期临床研究显示，卡铂联合西妥昔 单抗在治疗转移性ＴＮＢＣ患者中与单用卡铂相比， 提高了患者的ＯＲＲ，但ＰＦＳ并无改善。而后，这些 学者的另一项治疗ＭＴＮＢＣ的临床研究显示，西妥 昔单抗联合卡铂与单用西妥昔单抗相比，患者ＯＲＲ 延长且耐受性好，但０ｓ却缩短了 。目前大多数 关于抗ＥＧＦＲ药物的研究中仅有ＥＧＦＲ表达而并未 对患者的状况进行筛选，因此得到了患者临床获益 很受限的结果。由此可见，西妥昔单抗能否应用在 乳腺癌的治疗上还需要更深入的临床研究。 １．２．２吉非替尼和厄洛替尼：许多ＥｒｂＢ家族受体 抑制剂（ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ）正处于临床研究中。吉非替尼 和厄洛替尼都是口服可逆的选择性ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ，其 通过与ＡＴＰ竞争细胞内ＥＧＦＲ的ＡＴＰ结合位点来 抑制ＥＧＦＲ胞内区酪氨酸激酶磷酸化，从而阻断下 游的信号转导，发挥抗肿瘤效应 。两者在非小细 胞肺癌的应用中已取得了良好疗效，为了探讨其是 否也可使乳腺癌患者临床获益，许多学者进行了多 项临床前研究，结果显示，吉非替尼和厄洛替尼无论 单药还是联合化学药物治疗乳腺癌效果不很明 显 ” 。分析原因可能是这些研究中未对检测患 者ＥＧＦＲ类型和表达水平，导致疗效不明显。 ２针对ｍＴＯＲ的靶向药物——依维莫斯 ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ是细胞内存在的一个重要的 信号通路，调节细胞的增殖、存活和迁移，并且与肿 瘤的发生发展密切相关 。研究发现，乳腺癌中可 见到ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路的异常活化，且与 化疗和内分泌治疗的抵抗以及预后不良、肿瘤的低 分化和转移密切相关 。 依维莫斯是一种口服的ｍＴＯＲ抑制剂。ＢＯＬＥ— ＲＯ．２试验结果显示，对于激素治疗后已出现疾病进 展的绝经后激素受体阳性、ＨＥＲ一２阴性乳腺癌，与 安慰剂联合依西美坦相比，依维莫斯联合依西美坦 治疗可使ＰＦＳ明显延长 。因此，２０１２年７月 医药杂志２０１４年１月第２６卷第１期Ｍｅｄ＆Ｐｈａｒｍ Ｊ Ｃｈｉｎ ＰＬＡ，Ｖｏ１．２６，Ｎｏ．１，Ｊａｎ．２０１４ ・９７・ ＦＤＡ批准依维莫斯用于治疗激素受体阳性、ＨＥＲ一２ 阴性绝经后晚期乳腺癌患者。另外，Ｉ、Ⅱ期研究表 明，依维莫斯与曲妥珠单抗联合应用于ＨＥＲ一２阳性 乳腺癌能增强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性，并且能逆 转曲妥珠单抗的耐药 。 ３针对血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）的靶向药物 肿瘤新生血管的形成是肿瘤生长和转移的一个 重要因素，而ＶＥＧＦ是血管生成的关键因素，因此针 对ＶＥＧＦ的治疗成为肿瘤抗血管生成治疗的关键。 ３．１ 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是重组人源化单克 隆抗体，可选择性的与ＶＥＧＦ—Ａ亚型结合并阻断其 生物学活性，抑制新生血管生成，从而抑制肿瘤。 Ｖａｌａｃｈｉｓ等 研究表明，贝伐珠单抗联合化疗可使 乳腺癌患者ＰＦＳ和ＯＲＲ均得到了提高，但ＯＳ并没 有明显改变。２０１１年美国ＦＤＡ出于其安全性和有 效性的原因撤销了贝伐珠单抗用于乳腺癌治疗的适 应证，但美国国家综合癌症网（ＮＣＣＮ）却保留了贝 伐珠单抗联合紫杉醇用于转移性乳腺癌的治疗。以 上结果引发了我们的思考，也许会有多种因素影响 了试验结果，也许我们没有寻找到在抗血管靶向治 疗中真正能获益的特定优势人群等。总之，目前还 无足够的证据证明贝伐珠单抗会对进展期乳腺癌患 者ＯＳ获益，因此贝伐珠单抗是否会对晚期乳腺癌 患者的ＯＳ或ＰＦＳ有所改善，仍是当今争论的热点。 ３．２其他 目前，许多抗血管生成靶向药物处于临 床前研究中，如抗ＶＥＧＦ一１的单抗ＩＭＣ一１８Ｆ１，抗 ＶＥＧＦＲ一２的单抗ＩＭＣ．１１２１Ｂ及针对ＶＥＧＦ的酪氨 酸激酶抑制剂——舒尼替尼和索拉非尼等，这些药 物能否使乳腺癌患者临床获益，还有待进一步研究。 ４ ＤＮＡ损伤修复抑制剂 基因组的完整性和细胞的存活依赖于ＤＮＡ的 修复。而多聚ＡＤＰ一核糖聚合酶一１是细胞增殖和 ＤＮＡ修复的重要酶，其参与ＤＮＡ损伤后ＤＮＡ单链 断裂的修复，尤其在乳腺癌功能失调，同源重组修复 途径缺陷的肿瘤细胞中发挥重要作用 。因此将 ＰＡＲＰ抑制剂用于乳腺癌基因缺陷细胞后可致细胞 死亡，引起了将ＰＡＲＰ抑制剂用于乳腺癌治疗热潮。 目前几种新的ＰＡＲＰ－１抑制剂，如ＢＳＩ－２０１、 ＡＺＤ２２８１、ＡＢＴ．８８８等已进入Ⅱ期临床研究，主要用 于ＴＮＢＣ和易感基因突变的乳腺癌。 ５其他新型靶向药物 近年来，许多针对乳腺癌的新型靶向治疗药物 不断涌现，如肿瘤干细胞抑制剂、Ｓｃｒ酪氨酸激酶抑 制剂、热休克蛋白９０抑制剂、ＪＡＫ抑制剂等都处在 临床前研究中，且显示出一定疗效。这些药物能否 真正用于乳腺癌的治疗还需大量深入研究。 总之，分子靶向治疗使乳腺癌临床获益显而易 见，但靶向药物的效率低以及耐药问题等不容忽视。 所以我们面临的挑战一方面是继续开发和研究更多 更精准且高效的靶向药物；另一方面应严格掌握用 药指证，合理选择用药时机以及适当联合传统治疗， 真正达到综合化、个体化的最佳治疗效果。 ［参考文献］ ［１］ 曾巧，周巧丹，陈琳，等．Ｅｒｂｉｎ基因沉默对乳腺癌细胞生 物学行为的影响［Ｊ］．中华肿瘤防治杂志，２０１３，２０（１７）： １２９１—１２９４． ［２］ 刘琪，左文述，王新昭，等．乳腺癌原发灶和淋巴结转移 灶激素受体及ＨＥＲ－２与Ｋｉ．６７表达相关性分析［Ｊ］．中 华肿瘤防治杂志，２０１３，２０（１５）：１１５３—１１５７． ［３］Ｋａｕｒ Ａ，Ｄａｓａｎｕ Ｃ Ａ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＨＥＲ２ ｐａｔｈｗａｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｌｏｗｅｒ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ａｎｄ ｇａｓｔｒｉｃ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１１，１２（１６）：２４９３－２５０３． ［４］ Ｍｕｋｏｈａｒａ Ｔ．Ｒｏｌｅ ｏｆ ＨＥＲ２一Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ａｄｊｕｖａｎｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ『Ｊ］．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｒｅｓ Ｐｒａｃｔ， ２０１ １，２０１ １：７３０３６０． ［５］ Ｓａｘｅｎａ Ｒ，Ｄｗｉｖｅｄｉ Ａ．ＥｒｂＢ ｆａｍｉｌｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ 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ｖｅｒｓｕｓ ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ ａｌｏｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ，ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｐｏｓｉ・ ｔｉｖｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａｓｅ ｌｌＩ ＴＡＮＤＥＭ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００９，２７ ・９８・ （３３）：５５２９—５５３７． 医药杂志２０１４年１月第２６卷第１期Ｍｅｄ＆Ｐｈａｒｍ Ｊ Ｃｈｉｎ ＰＬＡ，Ｖｏ１．２６，Ｎｏ．１，Ｊａｎ．２０１４ ４０５－４１４． Ｋ Ｌ，Ｂｕｚｄａｒ Ａ Ｕ．Ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉ－ＨＥＲ２ ｓｔｒａｔ－ ［１１］ Ｊｏｎｅｓ［２４］Ｊｏｒｉｓｓｅｎ Ｒ Ｎ，Ｊｏｒｉｓｓｅｎ Ｒ Ｎ，Ｗａｌｋｅｒ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｅｐｉｄｅｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｉｇ— ｅｇｉｅｓ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，２００９，１０（１２）：１１７９－１１８７． ｍａ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉａｌ ［１２］ Ｂａｓｅｌｇａ Ｊ，Ｇｅｌｍｏｎ Ｋ Ａ，Ｖｅｒｏｆ ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ ａｎｄ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ｅｐ— ｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｈａｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｐｒｉｏｒ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ，２００３，２８４：３１． ［２５］ Ｎｏｇｉ Ｈ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｔ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．ＥＧＦＲ ａｓ ｐａｒａ— ｄｏｘｉｃａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｃｈｅｍ０ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ａｍｏｎｇ ｔｒｉｐｌｅ—ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ，２００９，２ １ （２）：４１３－４１７． ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１０，２８（７）：１１３８—１１４４． ｅｓ Ｊ，Ｆｕｍｏｌｅａｕ Ｐ，Ｂｉａｎｃｈｉ Ｇ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ ［１３］ Ｃｏｒｔ［２６］Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ Ｆ，Ｔｏｒｔｏｒａ Ｇ．ＥＧＦＲ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ａｆｔｅｒ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ．－ｂａｓｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｕｂｓｅ．． ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００８，３５８（１１）：１１６０— ｑｕｅｎｔ ｒｅｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ：ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌ— １１７４． ｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ— ［２７］Ｃａｒｅｙ Ｌ Ａ，Ｒｕｇｏ Ｈ Ｓ，Ｍａｒｃｏｍ Ｐ，ｅｔ ａ１．ＴＢＣＲＣ ００１： ｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ＥＧＦＲ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｅｔｕｘｉｍａｂ ａｄｄｅｄ ｔｏ ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ ｉｎ ２０１２，３０（１４）：１５９４—１６００． ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｔｒｉｐｌｅ—ｎｅｇａｔｉｖｅ（ｂａｓａｌ—ｌｉｋｅ）ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ ［１４］Ｂａｓｅｌｇａ Ｊ，Ｃｏｒｔｅｓ Ｊ，Ｋｉｍ Ｓ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００８，２６（１５Ｓ）：ａｂｓｔｒａｃｔ １００９． ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ［２８］Ｃａｒｅｙ Ｌ Ａ，Ｒｕｇｏ Ｈ Ｓ，Ｍａｒｃｏｍ Ｐ Ｋ，ｅｔ ａ１．ＴＢＣＲＣ ００１： ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１２，３６６（２）：１０９—１１９． ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａｓｅ １１ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｅｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ［１５］Ｔｅｖａａｒｗｅｒｋ Ａ Ｊ，Ｋｏｌｅｓａｒ Ｊ Ｍ．Ｌａｐａｔｉｎｉｂ：ａ ｓｍａｌ１．ｍｏｌｅ— ｗｉｔｈ ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ ｉｎ ｓｔａｇｅ ＩＶ ｔｒｉｐｌｅ—ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｈｕ— ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１２，３０（２１）：２６１５—２６２３． ｍａｉｌ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ一２ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ ［２９］Ｓｐｅｃｔｏｒ Ｎ，Ｘｉａ Ｗ，Ｅ１一Ｈａｒｉｒｙ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｕｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ『Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ， ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００７， ２００９，３１（Ｐｔ ２）：２３３２—２３４８． ９：２０４—２１０． ［１６］Ｌｉｎ Ｎ Ｕ，Ｅｉｅｒｍａｎ Ｗ，Ｇｒｅｉｌ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａｓｅ ［３Ｏ］Ｂａｓｅｌｇａ Ｊ，Ａｌｂａｎｅｌｌ Ｊ，Ｒｕｉｚ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ ＩＩ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｐｌｕｓ ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ ｏｒ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｐｌｕｓ ｔｏ・ ｐｈａｒｍａｅｏｄｙｎａｍｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｐｏｔｅｃａｎ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｂｒａｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００５，２３：５３２３—５３３３． ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ，２０１ １，１０５（３）：６１３—６２０． ［３１］．Ｋａｕｒ Ｈ，ＳｉＮｅｒｍａｎ Ｐ，Ｓｉｎｇｈ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ［１７］Ｇｅｙｅｒ Ｃ Ｅ，Ｆｏｒｓｔｅｒ Ｊ，Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｐｌｕｓ ｄａｔａ ｉｎ ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｗｅｅｋｌｙ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ ｆ０ｒ ＨＥＲ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ｉｎ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ／ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００６，３５５（２６）：２７３３—２７４３． （ＭＢＣ）［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００６，２４：１０６２３． ［１８］Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ Ｌ Ｓ，Ｆｒａｎｃｏ Ｓ Ｘ，Ｆｌｏｒａｎｃｅ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｌａｐａ— ［３２］Ｍａｒｏｎｅ Ｒ，Ｃｍｉｌｊａｎｏｖｉｃ Ｖ，Ｇｉｅｓｅ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｈｏｓ— ｔｉｎｉｂ ｐｌｕｓ ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ ａｓ ｆｉｒｓｔ—ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＨＥＲ一２＋ｈｏｒ— ｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３一ｋｉｎａｓｅ：ｍｏｖｉｎｇ ｔｏｗａｒｄｓ ｔｈｅｒａｐｙ ］．Ｂｉｏｃｈｉｍ ｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．０ｎ－ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２００８，１７８４（１）：１５９・１８５． ｃｏｌｏｇｉｓｔ，２０１０，１５（２）：１２２－１２９． ［３３］Ｇｈａｙａｄ Ｓ Ｅ，Ｖｅｎｄｒｅｌｌ Ｊ Ａ，Ｂｅｎ Ｌａｒｂｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ［１９］Ｌｅｗｉｓ Ｐｈｉｌｌｉｐｓ Ｇ Ｄ，Ｌｉ Ｇ，Ｄｕｇｇｅｒ Ｄ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＥｒｂＢ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ＨＥＲ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ—ＤＭ１，ａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ｒｅｖｅｒｓｅｄ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＭＡＰＫ ｏｒ ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ ａｎｔｉｂｏｄｙ—ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１２６（２）：５４５—５６２． ２００８，６８（２２）：９２８０—９２９０． ［３４］Ｂａｓｅｌｇａ Ｊ，Ｃａｍｐｏｎｅ Ｍ，Ｐｉｃｃａｒｔ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ ｉｎ ［２０］Ｊｕｎｔｔｉｌａ Ｔ Ｔ，Ｌｉ Ｇ，Ｐａｒｓｏｎｓ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ—ＤＭ１ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｈｏｒｍｏｎｅ・－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ （Ｔ—ＤＭ １）ｒｅｔａｉｎｓ ａＵ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｓｔｕ— ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１２，３６６（６）：５２０—５２９． ｚｕｍａｂ ａｎｄ ｅｆｉｆｃｉｅｎｔｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｉｎｓｅｎｓｉ— ［３５］Ｍｏｒｒｏｗ Ｐ Ｋ，Ｗｕｌｆ Ｇ Ｍ，Ｅｎｓｏｒ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ Ｉ／ＩＩ ｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ，２０１ １， ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ １２８（２）：３４７—３５６． （ＲＡＤ００１）ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２一ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｅｔａ— ［２１］Ｂａｒｏｋ Ｍ，Ｔａｎｎｅｒ Ｍ，Ｋｏｎｉｎｋｉ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ— ｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｗｈｏ ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｄ ｏｎ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ—ｂａｓｅｄ ＤＭ１ ｃａｕｓｅｓ ｔｕｍｏｕｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｍｉｔｏｔｉｃ ｃａｔａｓｔｒｏ— ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１１，２９（２３）：３１２６—３１３２． ｐｈｅ ｉｎ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ［３６］ Ｖａｌａｃｈｉｓ Ａ，Ｐｏｌｙｚｏｓ Ｎ Ｐ，Ｐａｔｓｏｐｏｕｌｏｓ Ｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｖ— ［Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１１，１３（２）：Ｒ４６． ａｃｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ［２２］Ｖｅｒｍａ Ｓ，Ｍｉｌｅ Ｄ，Ｇｉａｎｎｉ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ『Ｊ］．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ， ｅｍｔａｎｓｉｎｅ ｆｏｒ ＨＥＲ２一ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． ２０１０，１２２（１）：１—７． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２０１２，３６７（１９）：１７８３・１７９１． ［３７］Ｈｅｌｌｅｄａｙ Ｔ，Ｐｅｔｅｒｍａｎｎ Ｅ，Ｌｕｎｄｉｎ Ｃ，ｅｔ ａ１．ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ［２３］Ｂｏｙｒａｚ Ｂ，Ｓｅｎｄｕｒ Ｍ，Ａｋｓｏｙ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃ— ｅｍｔａｎｓｉｎｅ（Ｔ－ＤＭ１）ｆｏｒ ＨＥＲ２一ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． ｅｒ，２００８，８（３）：１９３—２０４． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｏｐｉｎｉｏｎ，２０１３，２９（４）： （收稿时间：２０１３—０８—２６修回时间：２０１３—０９—２０）
