HIF-1和VEGF在肿瘤血管形成中的研究进展

维普资讯 http://www.cqvip.com 包６５６　头医学院学报　２００７年第２３卷第６期　Ｖｏ１．２３　Ｎｏ．６　２ｏ０７　Ｊ０ＵＲＮＡＬ　０Ｆ　ＢＡ０Ｔ０Ｕ　Ｍ［ＥＤＩＣＡＬ　Ｃ０ＬＬＥＧＥ　ＨＩＦ一１和ＶＥＧＦ在肿瘤血管形成中的研究进展　王殿栋综述何涛审校　（包头医学院第一附属医院普外科，内蒙古包头０１４０１０）　肿瘤是一种细胞异常分化、增殖的疾病，其侵袭性　的生长方式及转移要依赖于新生血管网的产生。事实　上，早在１９７１年，Ｆｏｌｋｍａｎ就已经提出了肿瘤的生长　依赖于新生血管的概念。后经试验证实，当肿瘤的体　积小于２～３ｍｍ　时，肿瘤生长所需的营养物质均来源　于其邻近的血供系统。而当瘤体大于２～３　ｍｍ　时，其　邻近的血供系统就无法满足肿瘤生长所需的营养，此　时，肿瘤细胞诱导其特异性血管网的形成机制便开始　发挥作用。ＶＥＧＦ是目前发现肿瘤诱导产生血管网的　最重要的细胞因子。最近发现，ＨＩＦ一１在基因水平上　直接ＶＥＧＦ的表达，是恶性肿瘤诱导血管形成的　重要因子　。所以，研究ＨＩＦ一１、ＶＥＧＦ与肿瘤　的关系，对于进一步阐明肿瘤的生物学行为以及治疗　将会有积极意义。　１　ＩⅢ　一１概述　１．１　ＨＩＦ一１的结构特点ＨＩＦ一１是最早被发现能　与ＥＰＯ基因增强子ＤＮＡ特异结合的蛋白质。生化研　究表明，它是由　、ｐ两个亚基构成的异二聚体，两个　亚基均有螺旋一环一螺旋的区域和ＰＡＳ的区域。其　中，ＨＩＦ一１　是唯一的氧调节亚单位，它决定ＨＩＦ一１　的活性，氧对ＨＩＦ一】活性调节主要通过ＨＩＦ一】　亚　基。但只有　亚基和１３亚基聚合，ＨＩＦ一１才有ＤＮＡ　结合活性　。　１．２　ＨＩＦ一１的靶基因ＨＩＦ一１是机体细胞在缺氧　环境下能够产生特异性应答的一个中介物质。在缺氧　情况下，ＨＩＦ一１可使其靶基因表达增强，从而发挥代　偿作用。而这些能被ＨＩＦ一１作用的靶基因上的特异　区域被称为ＨＲＥ（缺氧反应元件）。ＨＲＥ有共同的特　点，即启动子和增强子只含有ＨＩＦ一１的结合位点。　常含有ＨＲＥ的因子有：（１）促红细胞生成素编码基因　ＥＰＯ，当机体缺氧时，会通过ＨＩＦ一１的作用产生大量　ＥＰＯ，从而发挥一定的生物学效应；（２）血管内皮生成　因子编码基因ＶＥＧＦ，是血管生成的主要调节者，能促　进内皮细胞生长，并具有血管通透性作用　Ｊ。另外，　根据有关资料记载含有ＨＲＥ的靶基因还有：ＥＴ—Ｉ　（内皮素一１），ＩＧＦ～ｌＩ（胰岛素样生长因子）等等　Ｊ。　１．３　ＨＩＦ一１与缺氧有氧代谢是机体内大多数细胞　的重要代谢途径，充足的氧供量是机体各细胞器官组　织发挥其正常功能的必要条件。但当机体缺氧时，对　于机体整体而言，循环血液中红细胞数量增加是代偿　缺氧的最明显变化；而对于某一局部而言，缺氧会导致　其周围的大量血管形成，从而能够运输更多的血液。　这两种情况下，ＥＰＯ与ＶＥＧＦ的表达量增加发挥了重　要的作用。但是，ＥＰＯ与ＶＥＧＦ的大量表达要依赖于　ＨＩＦ一１的直接。　ＨＩＦ一１主要来源于能分泌ＥＰＯ的肝细胞和肾脏　细胞，但许多其他细胞也可以表达ＨＩＦ一１。ＨＩＦ～１　在正常氧供时分泌极微，但当机体或局部出现缺氧时，　ＨＩＦ一１则会大量分泌。据有关资料报道：ＨＩＦ一１的　表达有赖于氧分压的变化。在氧分压为０．５％～２％　时，ＨＩＦ一１蛋白质水平明显升高，并且在０．５％时，　ＨＩＦ一１表达量达到了顶峰　。最近在对动物（小鼠）　的低氧实验亦表明：动物体内ＨＩＦ一１的表达量在一　定程度上与氧浓度降低量以及降低的时间均呈现正相　关系　。　关于缺氧时ＨＩＦ一１大量生成的机制，目前认为：　缺氧时ＨＩＦ一１主要在蛋白质的水平上升高而在转录　水平上无明显的变化　Ｊ。ＨＩＦ一１的ｍＲＮＡ生成速度　和蛋白质的合成速度在正常氧分压和缺氧条件下是保　持不变的。而ＨＩＦ一１表达量增加的主要的原因是：　在正常的氧分压下，ＨＩＦ一１的蛋白质可以很快被蛋白　酶降解破坏进而不起作用；而在缺氧条件下，ＨＩＦ一１　蛋白质不易被破坏，从而导致其浓度相对增高。　２　ＶＥＧＦ概述　２．１　ＶＥＧＦ的结构特点１９８３年，Ｓｅｎｆｅｒ等在肿瘤细　胞培养上清液中发现了一种可使血管通透性增加的因　子，取名为血管通透因子ＶＰＦ。１９８９年，Ｇｏ　Ｓｐｏｄａｒｗｉａ　等在垂体滤泡细胞培养上清液中分离出一种与ＶＰＦ　同样的因子，并且能促进血管内皮细胞有丝，故取　名为ＶＥＧＦ。在人类，ＶＥＧＦ基因由８个外显子和７个　内含子组成，全长１４ｋｂ，定位于染色体６ｑ１２上。到目　维普资讯 http://www.cqvip.com 第６期　王殿栋，等．ＨＩＦ一１和ＶＥＧＦ在肿瘤血管形成中的研究进展　６５７　前为止，已发现五种ＶＥＧＦ氨基酸残基，即ＶＥＧＦ１２１、　ＶＥＧＦ１４５、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦ１８９、ＶＥＧＦ２０６，均由ｍＲＮＡ　的不同剪接方式形成。　ＶＥＧＦ促进血管内皮细胞增殖，促进血管通透性　增加，维持血管完整性等生物学效应均是通过与其受　体结合来完成。ＶＥＧＦＲ有ＶＥＧＦＲ一１（ＦＬＴ）、ＶＥＧＦＲ　一２（ＫＤＲ），其中ＦＬＴ广泛存在于血管内皮细胞。　ＶＥＧＦ与ＶＥＧＦＲ结合后可通过激活酪氨酸蛋白激酶　的活性来完成其生物学效应。　２．２　ＶＥＧＦ的及其意义　在生理情况下，健康人　的组织细胞中均可监测出ＶＥＧＦ以及ＶＥＧＦ　ｍＲＮＡ的　表达。但除胚胎发育、外伤愈合、月经期间之外，其表　达甚微，并且仅能维持正常血管密度和整体渗透功　能　Ｊ。现有大量实验研究证明：在许多肿瘤组织中　ＶＥＧＦ呈高表达，并且其水平的高低与肿瘤的某些生　物学行为有密切关系¨　。　在肿瘤中的ＶＥＧＦ高表达受到了多方面因素的调　控：（１）缺氧是其表达量增加的最重要机制　，在缺氧　时，ＨＩＦ一１能够启动ＶＥＧＦ的转录，并且缺氧时ＶＥＧＦ　的稳定性可以增加。（２）一些原癌基因ＲＡＳ、ＳＲＣ、　ＨＥＲ２等的激活或一些抑癌基因如Ｐ５３、Ｐ１６、ＶＨＬ等　的失控，均可上调ＶＥＧＦ的表达水平　。　３　ＨＩＦ一１、ＶＥＧＦ与肿瘤血管形成　ＶＥＧＦ广泛的表达于成纤维细胞、平滑肌细胞、内　皮细胞及肿瘤细胞等多种细胞。但ＶＥＧＦ的受体则仅　存在于血管内皮细胞上，因此可以说ＶＥＧＦ是一种特　异性作用于血管内皮细胞的因子。已有大量研究证实　了ＶＥＧＦ是刺激恶性肿瘤血管形成的重要生长因　子Ｈ　。也有资料报道ＶＥＧＦ与一些恶性肿瘤的血行　转移有密切关系　。临床病理分析，淋巴管转移是大　多数实体性肿瘤播散的早期事件。淋巴转移与淋巴管　网的形成也有关系，有研究表明，ＶＥＧＦ可诱导肿瘤淋　巴管形成，是淋巴道转移的一重要原因　Ｊ。甚至已　有诸多研究报道：ＶＥＧＦ可作为一些恶性肿瘤如胃癌、　卵巢癌、结肠癌、前列腺癌等的淋巴转移标志物，可用　于辅助诊断　卜墙Ｊ。总而言之，ＶＥＧＦ可谓是恶性肿瘤　血管形成的重要因子，甚至也是肿瘤发生血管转移、淋　巴道转移的重要转移因子。　现已清楚，肿瘤组织缺氧状态是ＶＥＧＦ增多以致　血管形成的最初启动因素。然而，从缺氧到ＶＥＧＦ表　达量增多的过程中ＨＩＦ一１起到了桥梁作用。随着肿　瘤不断增生、体积增大，仅靠周围的血供已不能满足其　所需，此时，肿瘤便进人了缺氧状态，从而使ＨＩＦ一１　在缺氧状态保持不被蛋白酶所降解，以致大量ＨＩＦ一１　积聚。增多的ＨＩＦ一１就会与其下游携带有ＨＲＥ特异　区域的靶基因结合使其表达增强，其中ＶＥＧＦ就是其　靶基因中最重要的一种因子。另一方面，有资料报道，　ＨＩＦ一１还可增加缺氧情况下的ＶＥＧＦ的稳定性　。　Ｚｈｏｎｇ等　。　的进一步实验显示，采用ＨＩＦ一　高表达　的载体转染结肠癌细胞后，细胞中的ＶＥＧＦ　ｍＲＮＡ表　达增加。　４　以Ｈ腰一１、ＶＥＧＦ为靶向的肿瘤治疗现状以及存　在的问题和展望　恶性肿瘤的生长转移均依赖于肿瘤血管的形成。　以肿瘤血管为靶点，抑制其生成或破坏其存在，从而阻　断了肿瘤的生长或转移的营养通道已成为了探索肿瘤　治疗的又一亮点。现针对ＶＥＧＦ、ＨＩＦ一１两种因子的　治疗手段成为了抗肿瘤的一大热点。（１）针对ＶＥＧＦ　治疗的报道有：Ｈｏｔｚ等　通过合成ＶＥＧＦ的反义核　酸，注人了患有胰腺癌的裸鼠体内后肿瘤明显缩小。　Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ等　构建并表达了可溶性的血管生长因子　受体（ＶＥＧＦＲ）的腺病毒载体，将其注人了患肾癌的荷　瘤小鼠肌肉里可显著抑制肾癌的肺转移。另外，最近　大量应用ＶＥＧＦ的抑制剂以及相关抗体的治疗方案亦　有很大突破　。（２）针对ＨＩＦ一１治疗：鉴于ＨＩＦ一１　在肿瘤发生、发展以及转移中的重要作用，以ＨＩＦ一１　为靶点治疗肿瘤的方法具有十分诱人的前景。尽管目　前关于ＨＩＦ一１与肿瘤关系的研究还处于基础实验阶　段，但也有不少资料报道了针对ＨＩＦ一１为靶向的各　种抗肿瘤的方法，并且结果令人满意。国内董典宁　等＿２　采用反义ＨＩＦ一１基因实验性治疗人肝癌裸鼠移　植瘤，可明显抑制肿瘤扩大；Ｔａｋａｈａｓｈｉ等　纠对已转染　黑色素瘤的小鼠体内注人ｐｓｈＨＩＦ一１（ｓｈｏｒｔ　ｈａｉｒｐｉｎ　ＲＮＡ—ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｐｌａｓｍｉｄ　ＤＮＡ），可有效地控制肿瘤的　发生；Ｃｈｅｎ等　建立了人肺癌细胞Ａ５４９裸鼠的模　型，发现组蛋白去乙酰抑制剂曲古霉素Ａ（ＴＳＡ）可明　显下调ＨＩＦ一１和ＶＥＧＦ的表达，达到抑制肿瘤血管生　成的目的；之后，Ｙａｎｇ等　同样报道了ＴＳＡ可对人类　的骨肉瘤的治疗起到很大作用。　随着对肿瘤血管形成机制的不断研究，抑制肿瘤　血管形成将成为肿瘤治疗的又一大新的亮点，也给肿　瘤治疗的突破带来了新的希望。但是目前抗肿瘤血管　治疗也存在有很大的缺陷：（１）肿瘤在小于２～３ｒａｍ　时，其对血管的新生依赖不强，因此，用抗血管方法来　治疗肿瘤的效果就会受限。（２）肿瘤血管的新生可能　受到多方面的，而我们现在针对单一的因子来治　疗可能不会特别理想。（３）尽管各种蛋白质分子的免　疫治疗在动物实验已有明显效果，但在人体中是否会　维普资讯 http://www.cqvip.com

６５８　包头医学院学报　第２３卷　出现变态反应是一个不可忽视的问题。（４）抗血管治　［１５］Ｎｉｋｉｔｅａｓ　ＮＩ，Ｔｚａｎａｋｉｓ　Ｎ．ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌａ　ｒｏｗｔｇｈ　ｆａｃｔｏｒ　疗药物仅能抑制血管的新成，而对癌细胞无直接杀伤　作用，这与传统的化疗手段不同，故在临床上的广泛应　用可能会受限。但我们相信随着抑制肿瘤血管的基础　研究、临床实验技术和其他相关技术的不断发展，抑制　肿瘤血管药物的开发和临床应用会达到更成熟的阶　段。　ｎｄ　ｅａｎｄｏｇｌｉｎ（ＣＤ一１０５）ｉｎ　ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｇａｒｓｔｒｉｃ　Ｃａｎｃｅｒ，２００７，１０（１）：１２—１７．　［１６］Ｋａｔｏ　Ｙ，Ａｓａｎｏ　Ｋ，Ｍｏｇｉ　Ｔ，ｅｔ　１．Ｃｌａｉｎｃｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｏｆｃｉｒ－　ｃｕｌａｔｉｎｇ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌ　ｇｒｏｗｔａｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　ｄｏｇｓ　ｗｉｔｈ　ｎｉｌ／ｎ－　ｍａｒｙ　ｇｌｎｄ　ａｔｍｏｒｕｓ［Ｊ］．Ｖｅｔ　Ｍｅｄ　Ｓｃｉ，２００７，６９（１）：７７—８０．　［１７］Ｙｕａｎｍｉｎｇ　Ｌ，Ｆｅｎｇ　Ｇ，Ｌｅｉ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｌｙｍｐｈａｎ￣ｏｇｅｎｉｃ　ｍａｒｋｅｒｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｃ　ｔｕｍｏｒ［Ｊ］．　参考文献　谷依学，李汉贤，王汉群．缺氧诱导因子一１及血管内皮　生长因子的表达与胃癌生物学行为的关系［Ｊ］．南华大　学学报（医学版），２００５，３３（１）：１３—１５．　［２］　Ｍａｂｊｅ￣ｓｈ　ＮＪ，Ａｍｉｒ　Ｓ．Ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ（ＨＩＦ）ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｈｉｓｔｌａ　Ｈｉｓｔｏｐａｔｈａｌ，２００７，２２（５）：　５５９—５７２．　［３］　Ｈｕａｎｇ　ＬＥ，Ｇｕ　Ｊ，Ｓｃｈａｕ　Ｍ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｙｐｏｘｉａ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ——１　ａｌｐｈａ　ｉｓ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｂｙ　ａｎ　Ｏ２——ｄｅｐｅｎｅｎｔ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　ｄｏｍａｉｎ　ｖｉａ　ｔｈｅ　ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ　ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，１９９８，９５（１４）：７９８７—７９９２．　［４］　Ｗａｎｇ　ＧＬ，Ｓｅｍｅｎｚａ　ＧＬ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｙｐｏｘｉａ　ｉｎｄｕｃ—　ｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ——１　ａｎｄ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＤＮＡ　ｄｉｎｄｉｎｇ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｂｙ　ｈｙ・－　ｐｏｘｉａ［Ｊ］．Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，１９９３，２６８（２９）：２１５１３—２１５１８．　［５］　高勇，王杰军．肿瘤血管生长和缺氧诱导因子［Ｊ］．国外医　学．肿瘤学分册，２００１，２８（１）：４—６．　［６］　袁玉锋，刘志苏，何跃明，等．Ａｎｇ２，ＨＩＦ一１及ＶＥＧＦ对　肝癌血管形成的影响［Ｊ］．中国普通外科杂志，２００６，１５　（７）：５２５—５２８．　［７］　高勇，王杰军．肿瘤血管生长和缺氧诱导因子［Ｊ］．国外医　学．肿瘤学分册，２００１，２８（１）：４—６．　［８］　王晖，王晶钉，黄翼然．缺氧诱导因子与肾胀肿瘤［Ｊ］．国　外医学．泌尿系统分册，２００５，２５（４）：４８１—４８４．　［９］　崔大明，牛晓明．血管内皮生长因子与抗肿瘤研究进展　［Ｊ］．复旦学报（医学版），２００６，３３（４）：５６６—５６８．　［１０］　Ｋａｔｏ　Ｙ，Ａｓａ／ｌｏ　Ｋ，Ｍｏ　Ｔ，ｅｔ　ａｔ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ　ｏｆ　ｃｉｒｃｕ—　ｌａｘｉｎｇ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅＫａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　ｄｏｇｓ　ｗｉｔｈ　ｎｌａｉｎ－　ｍｍｇ　ｇｌａｎｄ　ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ３．Ｖｅｔ　Ｍｅｄ　Ｓｃｉ，２００７，６９（１）：７７—８ｏ．　Ｚｉｅｍｅｒ【Ｓ．Ｋｏｃｈ　ＣＪ．ＨｙｐｏｘｉａａｎｄＶＥＧＦｍ—ＲＮＡ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００１，３（６）：５００—５０８．　［１２］　Ｈａｒａｄａ　Ｈ，Ｎａｋａｇａｗａ　Ｋ，１ｗａｔａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｗｉｌｄ　——ｔｙｐｅ　ｐ１６　ｄｏｗｎ——ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｇｌｉｏ－　ｍａｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｎ，１９９９，５９（１５）：３７８３—３７８９．　［１３］　周哲，谷小虎．原发胃癌中ＶＥＧＦ检测与临床病理因素　的相关性研究［Ｊ］．实用肿瘤学杂志，２００６，２０（２）：１０３　—１０５．　［１４］　王深明，朱彩霞．乳腺癌血行转移与血管生成相关因子　相关性研究［Ｊ］．中华实验外科杂志，２００５，２２（５）：５２４　—５２６．　Ａｒｃｈ　Ｍｅｄ　Ｒｅｓ，２００７，３８（１）：１０６—１１２．　［１８］　Ｋｏｐｆｓｔｅｉｎ　Ｌ，Ｖｅｉｋｋｏｌａ　Ｔ．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｒｏｌｅｓ　ｏｆｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅ．　１ｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　Ｄ　ｉｎ　ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，２００７，１７０（４）：１３４８—１３６１．　［１９］　谷依学，李汉贤．缺氧诱导因子一１及血管内皮生长因　子的表达与胃癌生物学行为的关系［Ｊ］．南华大学学报　（医学版），２００５，３３（１）：１３—１５．　［２０］　Ｚｈｏｎｇ　Ｈ，Ｄｅ　Ｍａｒｅｚｏ　Ａｍ，Ｌａｕｇｈｎｅｒ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．ｏｖｅｒｏｘｐｒｅｓ—　ｓｉｏｎ　ｏｆ　ｈｙｐｏｘｉａ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ一１　ａｌｐｈａ　ｉｎ　ｃｏｍｍｏｎ　ｈｕ－　ｍａｎ　ｃａｎｃｅｌｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｍｅｔｓａｔｓａｅｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，１９９９，　５９（２２）：５８３０—５８３５．　［２１］Ｈｏｔｚ　ＨＧ，Ｈｉｎｅｓ　ＯＪ，Ｍａｓｏｏｄ　Ｒ，ｅｔ　ａｔ．ＶＥＧＦ　ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｉｎ　ｅｘ－　ｐｅｉｒｍｅｎｔｌａ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３７（２）：　１９２—１９９．　［２２］　Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ　Ｉ，Ｍｉｚｕｇｕｃｈｉ　Ｙ．ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｌｕｎｇ　ｍｅｔａｓｔｓａｉｓ　ｏｆ　ｒｅｎａｌ　ｃｅｌｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ　ｇｅｎｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｏｆ　ａ　ｓｏｌｕｂｌｅ　ｆｒｏｍ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅ￣ａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　［Ｊ］．Ｕｒｏｌ，２００４，１７１（６）：２４６７—２４７０．　［２３］Ｔａｂｅｍｅｒｏ　Ｊ．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＶＥＧＦ　ｎａｄ　ＥＧＦＲ　ｉｎｈｉｂｉｉｔｏｎ：ｉｍ．　ｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ　Ａｎｔｉ——ＶＥＧＦ　ａｎｄ　Ａｎｔｉ——ＥＧＦＲ　ｒａｇｅａｔｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００７，５（３）：２０３—２２０．　［２４］　董典宁，孙平，智绪亭，等．反义ＨＩＦ一１基因治疗人肝癌　裸鼠移植瘤的实验研究［Ｊ］．中国普通外科杂志，２００６，　１５（６）：５２０—５２４．　［２５］Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｙ，Ｎｉｓｈｉｋａｗａ　Ｍ，Ｔａｋａｋａｒａ　Ｙ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ　ｂｙ　ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒｌａ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｈｏｒｔ　ｈａｉｒｐｉｎ　ＲＮＡ——ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｐｌａｓｍｉｄ　ＤＮＡ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｂｅｔａ——ｃａｔｅｎｉｎ　ｏｒ　ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ　１　ａｌｐｈａ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅｌｅａｓｅ，　２００６，１１６（１）：９０—９５．　［２６］Ｃｈｅｎ　Ｊ，Ｓｈａｏ　Ｓ，Ｎａｋａｄａｌ　Ｋ．Ｄｏｍｉｎａｎｔ—ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｈｙｐｏｘｉａ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ——１　ａｌｐｈａ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ　ｏｆ　ｐａｎｃｒｅ・－　ａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｌｇｕｃｏｉｓｅ　ｍｅｔａｂ—　ｏｌｉｓｍ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，２００３，１６２（４）：１２８３—１２９１．　［２７］Ｙａｎｇ　ＱＣ，Ｚｅｎｇ　ＢＦ，Ｓｈｉ　ＺＭ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｙｐｏｘｉａ—　ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｎ６ｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｂｙ　ｔｉｒｃｈｏｓｔａｔｉｎ　Ａ　ｖｉａ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＨＩＦ—ｌａ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｏｓｔｅｏｓａｒｅｏｍａ［Ｊ］．Ｅｘｐ　Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００６，２５（４）：１２８３—１２９１．　（收稿日期：２００７－０６－０９）